順治二年（公元一六四五年）四月，清軍攻到了離揚州城只有三十里的地方。正在抵擋左良玉進攻的史可法得到消息，心急如焚，連標兵都帶不及帶，只率領幾個仆從，騎上快馬，連夜趕回了揚州。史可法是個為人正直、做官廉潔的人。率兵打仗，他總是和士兵們同甘共苦，士兵們沒吃飽他不肯先吃飯，士兵們沒有御寒的衣服他也決不先穿。所以，他的威信很高，福王政權建立以后，馬士英忌恨史可法的威望，便慫恿福王把他派到揚州督師。當時，多爾袞也想借助史可法的聲望平定江南，一再寫信勸他降清。史可法斷然拒絕，他在回信中說："我已決心為國鞠躬盡瘁，對于你的招降，我是無論如何不能聽從的。"

　　這一次，史可法趕回揚州，馬上派人四處調兵。可是各鎮將領都擁兵觀望，拒不聽命。只有總兵劉肇基率領兩千人來到揚州救援。史可法見兵力太弱，無法迎擊清軍，就命令劉肇基將部隊開入城內，緊閉城門，準備守城。

　　史可法身披鎧甲，手持寶劍，親自和劉肇基在城墻上指揮，才百姓也都組織起來，青壯年男子登城站崗，老年人和婦女燒水煮飯，揚州城的軍民決心與敵人血戰一場。

　　清軍統帥多鐸很敬重史可法的為人，好幾次寫信勸他投降，史可法連信封也不打開，就扔到了一邊。多鐸見勸降沒用，就下令用大炮猛轟揚州城，城內軍民傷亡很大。

　　總兵劉肇基向史可法獻策說："城內地高，城外地低，可以決開淮河，將水灌入敵軍陣地，不怕敵人不退。"史可法覺得這個法雖然可能制服敵軍，但是也會傷害老百姓，就說："那樣辦，敵人未必能全軍覆沒，淮南一帶的百姓可要遭殃了，我怎么忍心呢？"

　　清軍加緊了攻勢，城中軍民盡管頑強抵抗，無奈力量懸殊，又孤立無援，史可法知道事情不會有轉機了，就下決心與揚州城共存亡。他寫信給母親和妻子，表示自己要以身殉國，又叮囑部將史德威說："我死之后，請把我埋在太祖皇帝墓側。如果實在不行，就把我埋在揚州城外梅花嶺吧！"

　　到了第七天，城西北角"轟"地一聲，像地裂山崩一樣，城墻被炮火轟塌了。清軍從城墻缺口像潮水般涌進城里。將士們跟清軍短兵相接，在街巷里展開了肉搏戰。他們堅持到最后，沒有一個人投降。全部壯烈犧牲，劉肇基也在巷戰中被殺。史可法被清軍俘獲了。

　　清兵抓到史可法，不敢怠慢，馬上把他擁上城樓，去見多鐸。多鐸一見是史可法，就快步上前行禮，很客氣地說："我再三拜請，都被先生叱回。今天先生對舊朝忠義已盡，就請替我大清收拾江南，不愁沒有厚報。"史可法聲色俱厲地說："我是大明朝的重臣，豈能茍且偷生，作萬世罪人！頭可斷！身不可屈！"多鐸把臉一沉，說："既是忠臣，本帥就滿足你的心愿吧！"史可法微微一笑，說："即使碎尸萬段，我也甘心情愿。只有一件事相求，揚州城的百姓，請千萬不要殺害。"說罷，他昂首下城，從容就義了。

　　多鐸沒有聽史可法的話，對城中百姓進行了瘋狂的屠殺，十天之內，就殺死了八十萬人。城內尸積如山，血流成河，昔日繁華的揚州城幾乎變成一座死城。這就是歷史上有名的"揚州十日。"

　　史可法死后，福王政權失去了唯一一個有能力、有威望的大臣。從此，各路兵馬或降清，或擁兵觀望，或撤軍南逃。清軍勢如破竹，長驅直下，很快逼近了南京城。

　　福王下令把所有的城門都緊緊關上，然后招來梨園子弟，同他們肩并肩地坐在一起，飲酒唱戲取樂，一直鬧到深夜。到了二更時分，福王一揮手，遣散了梨園子弟，獨自帶著十幾個貼身太監，從南京通濟門逃走了。馬士英趁火打劫，指使他的兒子搶了老百姓許多財物，也逃之夭夭。第二天，清軍開到了南京城下，大臣趙之龍、錢謙益等人跪地獻城，清軍順利地占領了南京，福王逃出不遠，被清軍抓住；馬士英也投降了清朝。他們兩個人后來都被殺死。維持不到一年的福王政權滅亡了。

　　在這以后，南方各地又出現了江浙地區的魯王政權、福建地區的唐王政權、云貴地區的桂王政權等。歷史上把這些政權（包括福王政權）統稱為"南明"。南明在漢族人民中有一定的號召力，但是都抵擋不住清軍，不久都相繼滅亡了。